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New Orleans um die Jahrhundertwende: Für die Kellnerin Tiana ist das Leben nicht leicht. Doch obwohl sie gleich mehrere Jobs bewältigt, um ihrem großem Lebenstraum, einem eigenen Restaurant, ein Stück näherzukommen, verliert sie ihr Ziel nie aus den Augen. Leichter hat es da ihre Sandkastenfreundin Charlotte, die dank ihres gutmütigen Vaters Big Daddy einer der wohlhabendsten und einflussreichsten Familien der Stadt angehört.

Eines Tages trifft schließlich Prinz Naveen in New Orleans ein und lässt sich durch seine sorglose und leichtgläubige Art auf die Voodoo-Zauberei des hinterhältigen Dr. Facilier ein. Aufgrund eines bösen und geldgierigen Plans verwandelt er den Prinzen in einen kleinen, schleimigen Frosch. Durch einen Kuss einer Prinzessin möchte der verwandelte Prinz Naveen wie im Märchen versuchen wieder ein Mensch zu werden. Doch nicht alles verläuft wie im Märchen denn durch ein großes Missverständnis kommt es schließlich zu einem Küss zwischen dem Froschprinzen und Tiana, der nun auch Tiana in einen grünen Frosch verwandelt.

Auf der Suche nach einem Gegenmittel zur Aufhebung des Zaubers und auf der Flucht vor vielen Gefahren beginnt nun eine witzige und lebensfrohe Abenteuerreise durch die Sümpfe von New Orleans. Mit Hilfe des trompete spielenden Alligators Louis und des liebestollen Südstaaten-Glühwürmchens Ray machen sie sich gemeinsam auf zu Mama Odie, der 197-jährigen Königin des Bayou, die ihnen vielleicht helfen kann den grünen Fluch zu brechen.